由于藥品在接觸包裝材料時(shí)，可能會(huì)發(fā)生遷移、滲透、腐蝕、吸附等諸多情況，進(jìn)而直接影響用藥的安全性、有效性和均一性，所以藥包材與藥物相容性試驗(yàn)對(duì)藥品的品質(zhì)與安全保障具有十分重要的意義。由于包裝材料眾多、包裝容器各異及被包裝制劑的不同，藥包材相容性檢測(cè)較為復(fù)雜，需要引起足夠的重視。

藥品包裝材料相容性問(wèn)題與基本要求

現(xiàn)代藥包趨勢(shì)表現(xiàn)為大體積的包裝向小體積獨(dú)立包裝轉(zhuǎn)化；多劑量包裝向單劑量包裝轉(zhuǎn)化；高阻隔性、多功能性包裝材料的應(yīng)用逐漸增多等。如預(yù)灌封注射器(疫苗) 避免了藥品配制過(guò)程中的污染與劑量出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。單劑量滴眼劑包裝，每次使用時(shí)單個(gè)包裝全部使用完畢，避免微生物污染，無(wú)需添加防腐劑，增加了藥品安全性。但隨之也帶來(lái)了相容性問(wèn)題與風(fēng)險(xiǎn)。

1、相容性問(wèn)題案例及檢測(cè)要求

相容性問(wèn)題表現(xiàn)為符合標(biāo)準(zhǔn)的藥包材加符合標(biāo)準(zhǔn)的制劑不等于符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品。如丁基膠塞內(nèi)的某些成分會(huì)使頭孢曲松溶液澄淸度發(fā)生變化，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。如某進(jìn)口藥品注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)低密度聚乙烯瓶上印刷油墨中雜質(zhì)遷移到藥液中；異丙托溴銨氣霧劑包裝氣霧劑定量閥中非金屬部件中的抗氧化劑成分轉(zhuǎn)移到藥液中等。

由于包材新材料、新技術(shù)的更新，使申報(bào)已上市藥品變更包材的企業(yè)逐漸增多，對(duì)包裝與藥物相容性試驗(yàn)提出了更高要求?！吨袊?guó)藥典》2020年版第四部，建立了較完善的藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)①關(guān)注基本要求、②關(guān)注安全性評(píng)價(jià)、③關(guān)注功能性評(píng)價(jià)、④關(guān)注對(duì)個(gè)性化產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)。其中對(duì)藥包材相容性、安全性提出了較高要求。

2、相容性要求：

（1）包裝物自身在貯存、使用過(guò)程中應(yīng)保持惰性；

（2）包裝與藥品應(yīng)不發(fā)生化學(xué)、生物意義上的反應(yīng)。  

3、安全性要求：

（1）藥品包裝材料必須無(wú)毒(化學(xué)的)：不含或不溶出有害物質(zhì)，對(duì)人體不會(huì)產(chǎn)生傷害；

（2）對(duì)所包裝的藥品不產(chǎn)生污染（生物的），符合微生物限度或無(wú)菌要求。 

4、功能性要求：

（1）阻隔性能、密封性能具備長(zhǎng)期阻隔氧氣與水汽，維持藥品穩(wěn)定的要求；

（2）包裝具有自身穩(wěn)定性和使用性能等關(guān)鍵指標(biāo)要求，為確保產(chǎn)品功能性奠定基礎(chǔ)。

藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

YBB 00142002-2015制訂了藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，主要有：

1、相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立

在考察藥品包裝材料時(shí)，應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對(duì)擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn)；考察藥品時(shí)，應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。當(dāng)進(jìn)行藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)時(shí)，可參照藥物及該包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 建立測(cè)試方法。

2、相容性試驗(yàn)的條件，包括: ①光照試驗(yàn)、②加速試驗(yàn)、③長(zhǎng)期試驗(yàn)、④特別要求、⑤過(guò)程、⑥必要時(shí)應(yīng)考察使用過(guò)程的相容性。詳細(xì)說(shuō)明了試驗(yàn)過(guò)程中光照、溫度、濕度、時(shí)長(zhǎng)及過(guò)程監(jiān)控等測(cè)試條件與要求。

3、包裝材料重點(diǎn)考察項(xiàng)目與原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目。

其中包裝材料重點(diǎn)考察經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)條件放置后的裝有藥物的主批包裝材料或容器，棄去藥物，測(cè)試包裝材料或容器中是否有藥物溶入、添加劑釋出及包裝材料是否變形、 失去光澤等。

原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)條件放置后帶包裝容器的三批藥物，取出藥物，按指導(dǎo)方法分類考察藥物的性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、脆碎度、水分等特性，并觀察包裝容器的情況，從而判斷與包材是否相容。

包材藥物相容性測(cè)試流程

《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)的指導(dǎo)原則( 試行) 》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》均提出了將相容性研究的流程分為以下通用的6個(gè)步驟。

2. 了解或分析包裝組件材料的組成、催化劑、添加劑等材料信息，包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程包括加工工藝；

3. 分別針對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取研究；

4. 進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)；

5. 對(duì)可提取物或制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估；

6. 對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

在相容性研究中，測(cè)試用組件一般選最終產(chǎn)品。提取的步驟是最關(guān)鍵的，應(yīng)盡量模擬產(chǎn)品實(shí)際儲(chǔ)運(yùn)情況，提取溶劑通常選擇與制劑相同或具有相似的理化性質(zhì)（例如pH, 極性和離子強(qiáng)度等），使提取更符合實(shí)際情況。在較嚴(yán)酷（提高溫度或延長(zhǎng)提取時(shí)間）的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行提取試驗(yàn)，盡可能多的提取出包裝材料中的可提取物；同時(shí)還應(yīng)注意提取比例即材料的表面積(或重量)與溶劑的體積比應(yīng)滿足標(biāo)準(zhǔn)要求。 

在分析包材中有害痕量物質(zhì)向接觸藥物遷移時(shí)，可通過(guò)總遷移量檢測(cè)來(lái)進(jìn)行初步判斷。分析測(cè)試方法應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際使用情況和毒理閾值建立合理的分析閾值，再選用能滿足分析閾值的測(cè)試方法，如、ICP-MS 、HS-GC-MS、GC-MS、LC-MS等。在分析考查包材與藥物接觸后吸附及包材理化性能變化情況過(guò)程中，廣州標(biāo)際提供了全面的藥包材理化性能檢測(cè)設(shè)備與方案，如光澤、強(qiáng)度、水份含量、降解與老化特性的檢測(cè)等，為藥品安全保駕護(hù)航。